В 2002 году на выборах в Верховную Раду Украины «Партия регионов» приняла участие в составе пропрезидентского блока «За единую Украину!». Тогда этому блоку удалось занять лишь третье место.
Избирательной и финансовой базой партии является в основном восток и юго-восток Украины. В Верховной Раде партия представлена фракцией «Регионы Украины» (175 мандатов).
В ходе президентских выборов на Украине в 2004 году лидер партии Виктор Янукович получил поддержку многих бывших сторонников Коммунистической партии Украины на востоке страны.
После поражения Виктора Януковича на президентских выборах партия перешла в оппозицию президентской власти. Тем не менее, осенью 2005 года партийная фракция в Верховной Раде поддержала предложение Виктора Ющенко о назначении Юрия Еханурова премьер-министром страны после отставки Юлии Тимошенко.
В ноябре 2005 года в состав «Партии регионов» по принципу индивидуального членства вошла партия Евгения Кушнарёва «Новая демократия». Сам Евгений Кушнарёв вошел в избирательный список «Партии регионов» под номером 11 и был назначен главой избирательного штаба партии на парламентских выборах 2006 года.
В ходе предвыборной кампании, предшествующей парламентским выборам 2006 года, Виктор Янукович устроил дипломатический приём, на котором изложил основные положения политической линии партии. По заявлению Януковича, после выборов его партия будет претендовать на ключевую роль в процессе формирования нового правительства. При этом «ни о каком пересмотре курса на интеграцию в Европу речи не идёт», хотя Украина понимает неготовность Евросоюза рассматривать в практической плоскости вопрос о европейских перспективах Украины.
2006 год
На выборах в Верховную раду Украины «Партия регионов» набрала самое большое количество голосов — 32 % (8 148 745), опередив БЮТ и «Нашу Украину», и получила 186 из 450 мест в парламенте. В партийный список вошёл самый богатый человек Украины, «олигарх» Ринат Ахметов.
Максимальную поддержку получила в Донбассе (Луганская область — 74,33 %), победила в целом в юго-восточных регионах Украины. Минимальная поддержка — на Западной Украине (Ивано-Франковская область — 1,94 %).
2010 год
17 января состоялся первый тур президентских выборов, на котором Виктор Янукович занял первое место, набрав 35,3 % голосов. Его ближайший преследователь, тогдашний премьер-министр Юлия Тимошенко, заняла второе место с 25 %. Поскольку ни один из кандидатов не набрал абсолютного большинства, 7 февраля было объявлено датой проведения второго тура. 7 февраля лидер Партии регионов одержал победу, набрав 48,95 % (Юлия Тимошенко — 45,47 %) и 14 февраля был объявлен Президентом Украины. Инаугурация состоялась 25 февраля.
11 марта Партия регионов, Коммунистическая партия Украины, Блок Литвина, несколько депутатов от Блока Юлии Тимошенко и Блока Нашей Украины-Народной Самообороны, внефракционные депутаты сформировали новую коалицию. В этот же день правительство Юлии Тимошенко, потерпевшей поражение на президентских выборах, было отправлено в отставку. Новая коалиция сформировала новое правительство, больше половины портфелей в котором получили представители Партии регионов.
